Pharmacologie

1. Généralités sur les médicaments

• Définition : Substance ou composition possédant des propriétés curatives ou préventives contre une maladie humaine ou animale, ou utilisée pour établir un diagnostic, restaurer, corriger ou modifier des fonctions physiologiques par une action pharmacologique, immunologique ou métabolique.

• Constitution :

  • Principe actif (PA) : molécule avec effet thérapeutique.
  • Excipient : substance sans action pharmacologique, nécessaire à la fabrication, administration et conservation.
    • Doit être innocue, inerte (pas de réaction avec PA), et de qualité adaptée (fabrication, goût, voie d’administration).

• Rôle des excipients :

  • Mise en forme adaptée (liquide, solide, pâteuse, gazeuse).
  • Transporteur et libération contrôlée du PA (retard, prolongation).
  • Protection du PA contre les agressions extérieures.

2. Conservation des médicaments

• Altérations détectables :

  • Modifications organoleptiques (couleur, odeur), précipitations, troubles, fermentations.
  • Contrôles physiques, chimiques, physiologiques et microbiologiques.

• Causes des altérations :

  Facteurs physiques	Facteurs chimiques	Facteurs biologiques
  Chaleur, lumière	Oxydation interne/externe	Insectes, bactéries, champignons, algues

• Méthodes de conservation :

  • Contre O₂ : flacons remplis, tubes hermétiques, enrobage, agents anti-O₂.
  • Contre vapeur d’eau : emballages étanches (alu pour comprimés effervescents).
  • Contre agents physiques : verre coloré (liquides), conditionnement opaque (poudres).
  • Contre agents biologiques : antiseptiques, stérilisation.

• AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) :

  • Enregistre études, qualité, conservation, PA, forme pharmaceutique.
  • Durée ~3 ans avec essais de vieillissement accéléré pour fixer la date de péremption.

3. Conditionnement

• Définitions :

  • Conditionnement primaire : enveloppe directe du médicament.
  • Conditionnement secondaire : emballage protecteur.

• Objectifs :

  • Contenir et protéger (contre chocs, altérations, agents extérieurs).
  • Faciliter distribution et utilisation.
  • Assurer sécurité (étiquetage).
  • Inspirer confiance (aspect noble).

• Étiquetage : indispensable avant délivrance, précise identification, mode d’emploi, doses, précautions.

4. Ordonnance

• Document écrit remis au propriétaire avec prescription, mode d’administration, signature et date du vétérinaire.
• Contient :
  • Inscription : pour pharmacien, énumération, doses, préparation.
  • Souscription : détails pour préparation.
  • Instruction : mode d’utilisation pour le propriétaire.

5. Catégories de médicaments

• Soumis à AMM : spécialités pharmaceutiques, prémélanges, homéopathie.
• Non soumis : préparations magistrales, officinales, aliments médicamenteux, autovaccins, médicaments en essais cliniques.

6. Classification des médicaments

• Selon principe thérapeutique :

  • Allopathie : loi des contraires (dose importante, relation dose/activité).
  • Homéopathie : loi des semblables (très faibles doses).

• Selon mode d’action :

  • Médicaments préventifs (ex : vaccins).
  • Médicaments curatifs : substitutifs, symptomatiques, agissant sur la cause.

• Selon voie d’administration et forme galénique :

  • Voies générales : parentérale (injections), orale (muqueuses digestives).
  • Voies locales : rectale (suppositoires, lavements, pommades), vaginale (ovules, crèmes, comprimés gynécologiques).

7. Préparation des médicaments

• Matières premières : substances naturelles (minérales, biologiques), produits complexes, substances chimiques.

• Opérations pharmaceutiques :

  • Division des solides : concassage, broyage, pulvérisation, tamisage, micronisation.
  • Dispersion en milieu liquide :
    • Suspension : solide dispersé dans liquide.
    • Émulsion : liquide dispersé dans un autre liquide non miscible.
  • Dissolution : dispersion homogène de substance ionique dans liquide (solution).
    • Avantages : adaptation posologique, rapidité d’action, meilleure tolérance.
    • Inconvénients : risque d’hydrolyse, encombrement.

• Dissolution extractive : extraction du PA par décoction ou autres procédés.

8. Stérilisation

• Définition : élimination totale des micro-organismes sur un objet ou produit.

• Intérêts : stérilisation d’objets chirurgicaux, injectables, fils, tubes de prélèvement.

• Procédés physiques :

  • Chaleur : flamme, étuve sèche (200°C), autoclave (chaleur humide).
  • Antiseptiques incorporés (antifongiques, antimicrobiens).
  • Antiseptiques gazeux (vapeur formol, oxyde d’éthylène) pour matériel sensible à la chaleur.

9. Médicaments de la voie parentérale

• Définition : administration autre que digestive, à travers la peau, dans différents sites.

• Principales voies : intradermique (ID), sous-cutanée (SC), intramusculaire (IM), intrapéritonéale (IP), intrarachidienne (IR), intracardiaque (IC), intra-articulaire (IA), épidurale, intraveineuse (IV), intra-artérielle.

• Préparations injectables : solutions, suspensions, émulsions stériles.

• Avantages :

  • Pas de contact avec tractus digestif, évite premier passage hépatique.
  • Réaction rapide, administration directe dans sites profonds.
  • Posologie précise, protection du médicament.

• Inconvénients :

  • Nécessité de choisir PA peu irritant et faible viscosité.

• Exigences :

  • Innocuité : PA stable, miscible, stérile, sans pyrogènes.
  • Tolérance : limpidité, isotonicité (solution isotonique = même osmolarité que plasma), neutralité (pH proche de 7,4 ou tamponné).

• Formes liquides : solutions aqueuses, alcooliques, huileuses, suspensions injectables (effet retard).

À retenir : Le médicament est une composition de principe actif(s) et d’excipients, dont la qualité, la conservation et le conditionnement sont essentiels pour garantir efficacité, sécurité et stabilité.

1. Formes galéniques solides

• Poudres : simples (1 substance) ou composées (mélanges), homogènes, conditionnées dans des récipients secs et hermétiques.
• Implants : ex. implant auriculaire pour progestérone chez la vache.
• Comprimés :
  • Avantages : dosage précis, facilité d’emploi, stabilité des substances actives, coût réduit.
  • Inconvénients : risque de lésion gastrique, fabrication complexe.
  • Utilisation : voie orale, sous-cutanée (implants), utérine (gynécologie).
• Pâtes orales : administrées par seringue doseuse ou pistolet.
• Électuaires et bols : préparations molles à base de poudre et miel ou sirop, plus dures pour les bols.

2. Formes galéniques liquides

• Avantages : homogénéité, concentration connue, meilleure tolérance et absorption.
• Inconvénients : altération rapide, conditionnement fragile et encombrant.

3. Formes pour muqueuse bucco-dentaire

• Rare en raison du réflexe de rejet chez l’animal.
• Exemples : dentifrices (pâte, gel, poudre), lamelles à mâcher, comprimés bioadhésifs.

4. Aliments médicamenteux

• Incorporation de prémix (poudre avec vitamines, minéraux, excipients).
• Usage limité à un seul traitement ≤ 3 mois, pour effectifs importants.
• Avantages : administration facile, prophylaxie, réduction de la souffrance animale.

5. Médicaments par voie rectale

• Avantages : absorption rapide, évite destruction gastrique.

6. Médicaments par voie galactophore (intra-mammaire)

• Usage : prévention et traitement des affections mammaires chez ruminants.
• Formes : gels, pommades (seringues), mèches antiseptiques ou cicatrisantes (à retirer).

7. Médicaments par voie vaginale et utérine

• Formes : ovules, gels, comprimés gynécologiques, solutions intra-utérines.
• Effet principalement local.

8. Médicaments par voie oculaire

• Action locale (ex. modification du diamètre pupillaire) ou générale.
• Formes : collyres, gels ophtalmiques, solutions pour bain d’œil.
• pH optimal : entre 6,4 et 7,8.
• Fragilité de la cornée à prendre en compte.

9. Médicaments par voie respiratoire

• Usage limité : fumigations (gaz, vapeur), inhalations (eau chaude + volatils), aérosols (élevage).

10. Médicaments par voie cutanée

• Effet systémique possible via passage transcutané (ex. pour-on, spot-on).
• Facteurs influençant absorption cutanée :
  • Localisation, massages/frictions, phanères, microflore, état pathologique, conditions climatiques.

11. Médicaments par voie auriculaire

• Formes : gouttes et pommades.

12. Formes spéciales pour antiparasitaires et reproduction

13. Pharmacocinétique

a) Définitions et objectifs

• Pharmacocinétique : étude du devenir du médicament dans l’organisme, de son entrée à son action.
• Objectif : comprendre le comportement des xénobiotiques pour optimiser forme galénique, voie d’administration et posologie.

b) Étapes principales

1. Résorption
2. Distribution
3. Biotransformation
4. Élimination

c) Importance

• Toxicologie : fixation des délais d’attente pour la sécurité alimentaire.
• Thérapeutique : choix adapté de la forme, voie et posologie selon lieu et effet désiré.

d) Aspects qualitatifs et quantitatifs

• Qualitatif : description des phases du trajet du médicament.
• Quantitatif : dosage dans les milieux biologiques, paramètres pharmacocinétiques.

e) Biodisponibilité

• Définition : fraction et vitesse de la dose administrée atteignant la circulation sanguine sous forme inchangée.
• Biodisponibilité absolue : comparaison entre voies d’administration (IV = 100%).
• Biodisponibilité relative : comparaison entre formes pharmaceutiques différentes par même voie.

Facteurs influençant la biodisponibilité

f) Résorption des xénobiotiques

• Définition : passage du médicament du site d’application à la circulation générale.
• Types :
  • Résorption médiate : hors système intestinal, franchissement de muqueuse (ex. intestin).
  • Résorption immédiate : injection hors circulation sanguine directe (ex. sous-cutanée).

Principales voies de résorption

La biodisponibilité dépend fortement de la voie d’administration, de la forme galénique et des conditions physiologiques de l’animal.

1. Formes médicamenteuses et voies d'administration

a) Voies d'administration principales

À retenir : La voie d'administration conditionne la vitesse, l'efficacité et la sécurité du médicament.

2. Pharmacodynamie

a) Définition

• Étude de l'action du médicament sur l'organisme.
• Interaction entre la surface du médicament et son récepteur déclenche des événements physico-chimiques et biologiques (ex : mouvements ioniques via ouverture/fermeture de pores).
• Les récepteurs sont des protéines.
• L'activité médicamenteuse peut cibler récepteurs, enzymes ou médiateurs.

b) Mécanismes d'action des médicaments

1. Sites d'action

• Récepteurs cellulaires (protéines à la surface cellulaire)

  • Agonistes : stimulent les médiateurs naturels.
  • Antagonistes : bloquent l'action des médiateurs naturels.

• Enzymes (biocatalyseurs non protéiques, thermolabiles)

  • Partie apoenzymatique : protéine inactive.
  • Partie holoenzyme : coenzyme activant la réaction biochimique.
  • Lois clés :
    • Spécificité de substrat (enzyme catalyse un substrat précis).
    • Spécificité d'action (enzyme catalyse un type de réaction).

• Médiateurs chimiques

  • Molécules produites par une cellule agissant sur une autre cellule via un récepteur.
  • Types :
    • Locaux (ex : histamine des mastocytes).
    • Hormones (circulent dans le sang).
    • Neurotransmetteurs (libérés par neurones, agissent sur synapses).

2. Principaux systèmes pharmacodynamiques

3. Activation et inhibition enzymatique

• Site actif : zone de fixation du substrat formant le complexe enzyme-substrat.
• Effecteurs modifient l'activité enzymatique :
  • Activateurs : favorisent fixation du substrat, augmentent activité.
  • Inhibiteurs : diminuent activité enzymatique, peuvent être :
    • Compétitifs : occupent le site actif.
    • Non-compétitifs : se fixent ailleurs, modifient le site actif.

c) Facteurs influençant la réponse au médicament

• Âge : jeunes et personnes âgées plus sensibles (ex : opiacés).

• Sexe : femmes plus sensibles selon période (gestation, allaitement).

• État pathologique : insuffisance rénale peut entraîner accumulation.

• Susceptibilité individuelle :

  • Hypersensibilité/intolérance (congénitale ou acquise).
  • Hyposensibilité/tolérance (acquise ou congénitale).
  • Dépendance et accoutumance (besoin de doses croissantes).

• Facteurs liés au médicament :

  • Nature des excipients.
  • Vitesse et voie d'administration.
  • Associations médicamenteuses (synergie, antagonisme).

Synergie et antagonisme

• Antagonisme : diminution ou annulation de l'effet d'un médicament par un autre (total ou partiel).

d) Toxicité des médicaments

• Définition : effets indésirables liés à l'administration médicamenteuse.
• Types :
  • Aiguë : signes dans les 24h (ou 4h par inhalation).
  • Chronique : retardée après administration prolongée (ex : ulcère gastrique par AINS).
• Risques spécifiques :
  • Mutagène : altération du matériel génétique.
  • Tératogène : malformations du fœtus.
  • Cancérigène : induction de tumeurs malignes.

À retenir : La pharmacodynamie étudie comment le médicament agit sur l'organisme via ses récepteurs, enzymes et médiateurs, modulée par des facteurs individuels et médicamenteux, avec un risque potentiel de toxicité.

1. Pharmacocinétique des pénicillines

a) Résorption

• Pénicilline G : résorption quasi nulle par voie orale (fortement dégradée dans l’estomac), administration parentérale obligatoire.
• Pénicillines semi-synthétiques (Ampicilline, Amoxicilline, Cloxacilline, Dicloxacilline) : résorption orale possible, plus liposolubles, résistantes au pH gastrique.

b) Distribution

• Pénicilline G : extra-cerveau, tissus bien vascularisés.
• Semi-synthétiques : intra-cerveau (pH basique), concentration élevée dans parenchyme pulmonaire et mamelles (pénethacilline).

c) Élimination

• Majoritairement rénale.
• Exception : ampicilline éliminée par voie biliaire puis intestinale (cycle entéro-intestinal, prolongation de la présence dans l’organisme).

2. Activité bactérienne

3. Résistance aux pénicillines

• β-lactamases : enzymes détruisant le noyau β-lactame, source principale de résistance.
• Pénicilline G : la plus fragile, facilement détruite.
• Semi-synthétiques : plus résistantes, surtout en association avec inhibiteurs de β-lactamases (acide clavulanique, sulbactam).

4. Effets indésirables et toxicité

• Généralement peu toxiques.
• Risque d’hypersensibilité de type I (rare mais possible chez carnivores et équidés).
• Problèmes digestifs chez chevaux (notamment pénicillines de type A).
• Résidus dans lait, viande, œufs → respect des limites maximales et temps d’attente obligatoires.

5. Indications thérapeutiques

6. Principes d’utilisation des antibiotiques

• Frapper vite : débuter rapidement pour éviter résistance.
• Frapper fort : dose d’attaque puis dose d’entretien.
• Frapper longtemps : durée 3-7 jours (bactéricide 3-5j, bactériostatique 5-7j), prolonger si cas difficile (jusqu’à 15j ou 1 mois).

7. Associations d’antibiotiques

• Souvent mono-antibiothérapie.
• Associations possibles pour :
  • Élargir spectre.
  • Réduire risque de résistance.
  • Diminuer toxicité (réduire doses).
• Ne jamais dépasser 2 antibiotiques.
• Éviter association bactéricides + bactériostatiques (effet antagoniste).
• Favoriser associations :
  • 2 bactériostatiques ensemble.
  • Bactéricides sur germes en croissance.
• Ne pas associer antibiotiques toxiques pour le même organe.

À retenir : La pharmacocinétique des pénicillines conditionne leur voie d’administration, leur distribution tissulaire et leur élimination, influençant ainsi leur spectre d’activité, leur efficacité et leur toxicité.

1. Pharmacodynamie des antibiotiques

1. Antibiotiques : Oxytétracyclines

• Voies d'administration : orale (à jeun), parentérale IV (préférée), IM (incomplète à cause du Ca²⁺ qui retient au point d'injection).
• Distribution : large, homogène dans tissus mous extra- et intracrâniens, accumulation dans foie, poumons, os et dents (risque de malformations).
• Biotransformation : très faible, principalement conjugaisons.
• Élimination : principalement rénale sous forme inchangée, secondairement biliaire.
• Spectre : large, actif sur bactéries anaérobies, mycoplasmes, rickettsies, chlamydiae, leptospires.
• Mécanisme d'action : inhibition de la synthèse protéique bactérienne.
• Résistances : fréquentes, notamment plasmidiques (jusqu’à 50% chez Salmonella et E. coli en production animale).
• Effets indésirables :
  • Réactions locales (douleur, nécrose, phlébite).
  • Troubles digestifs (notamment chez le cheval en situation de stress).
  • Malformations et discolorations dentaires, fragilisation osseuse.
• Résidus : limites maximales fixées pour oxytétracycline et chlortétracycline en production animale.
• Indications : infections générales, leptospirose, mycoplasmoses, infections locales, prévention des métrites chez la vache.
• Contre-indications : troubles digestifs chez équidés, stress, vaches laitières (voie orale), femelles gestantes, jeunes animaux.
• Associations : éviter avec β-lactamines (bactéricides sur germes en croissance), possible avec bactériostatiques ou bactéricides sur germes au repos.

2. Antibiotiques : Macrolides

• Origine : produits naturels (Streptomyces erythraeus, ambofaciens) ou semi-synthétiques (tilmicosine).
• Propriétés physico-chimiques : lipophiles, basiques, stables.
• Pharmacocinétique :
  • Résorption orale rapide et complète.
  • Distribution intracrânienne avec piégeage ionique, concentration élevée dans liquides acides (lait, salive).
  • Biotransformation modérée (glucuronoconjugaison hépatique).
  • Élimination biliaire (80% conjugué), rénale (20%).
• Spectre : étroit, principalement Gram+ et mycoplasmes.
• Mécanisme d'action : inhibition de la synthèse protéique bactérienne.
• Résistances : chromosomiques et plasmidiques, surtout chez staphylocoques et streptocoques.
• Effets indésirables :
  • Réactions locales (pH acide, pas d’IM/SC chez équidés et carnivores).
  • Troubles digestifs (perturbation flore cæcale à Gram+).
• Résidus : limites fixées pour érythromycine, spiramycine, tylosine, josamycine.
• Indications : infections à Gram+ et mycoplasmes (pulmonaires, bucco-dentaires, mammites).
• Contre-indications : tyrosine interdite chez chevaux et lapins.
• Formes pharmaceutiques : injectable, orale, crèmes.
• Associations : éviter avec β-lactamines et phénicols, possible avec bactériostatiques ou bactéricides sur germes au repos.

3. Médicaments antifongiques

• Caractéristiques générales :
  • Naturels ou synthétiques, structures diverses.
  • Action fongicide ou fongistatique.
  • Diffusion limitée dans l’organisme (infections internes difficiles à traiter).
  • Pénètrent la cellule fongique via la paroi (chitine, glycoprotéines, ergostérols).
  • Toxicité élevée, usage général limité.

• Effets indésirables : troubles gastro-intestinaux, insuffisance hépatique, réactions cutanées.
• Contre-indications : gestation, jeunes animaux, chats FIV+ (griséofulvine).

4. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

• Définitions :
  • Substances aromatiques synthétiques, acides faibles.
  • Effets : anti-inflammatoire, analgésique (soulagement douleur sans anesthésie), antipyrétique (baisse de la température).
• Mécanisme d'action :
  • Inflammation déclenchée par libération d’acide arachidonique à partir des phospholipides membranaires.
  • Deux voies enzymatiques :
    1. Prostaglandine H2 synthétase → prostaglandines (vasodilatation) + thromboxanes (agrégation plaquettaire, perméabilité vasculaire).
    2. Lipo-oxygénase → leucotriènes (augmentation perméabilité microvasculaire, chimiotactisme).
• Phases de la réaction inflammatoire locale :
  • Phase vasculo-exsudative : vasoconstriction transitoire, puis vasodilatation (rougeur, chaleur), augmentation perméabilité vasculaire → œdème, douleur, perte fonctionnelle locale.
  • Phase chronique (non détaillée ici).

À retenir : Les AINS inhibent la synthèse des prostaglandines, réduisant ainsi inflammation, douleur et fièvre.

1. Processus inflammatoire et cicatrisation

• Détersion : nettoyage du foyer lésionnel par élimination des tissus nécrosés, agents pathogènes et liquide exsudatif.
  • Interne : phagocytose par macrophages, drainage lymphatique.
  • Externe : liquéfaction spontanée ou chirurgicale si lésion étendue.
• Réparation et cicatrisation : suit une détersion complète, aboutit à cicatrice ou restitution intégrale selon capacité régénérative du tissu.
• Manifestations générales : fièvre (pyrogènes), hyperleucocytose (neutrophiles).

2. Pharmacologie chimique des anti-inflammatoires

3. Pharmacocinétique des AINS

• Résorption :
  • Aspirine : bonne et complète par voie orale, irritante (diluée pour administration).
  • Phénylbutazone : bonne mais lente.
  • Par voie parentérale : aspirine insoluble, solubilisée en glycérophosphate de Na₂ (Aspegic).
• Distribution :
  • Phénylbutazone : 98% liée aux protéines plasmatiques, risque de compétition et toxicité.
  • AINS diffusent dans liquide synovial, traversent placenta, s’accumulent dans foyers infectieux.
• Biotransformation :
  • Aspirine : hydrolyse en acide salicylique puis acide gentisique.
  • Phénylbutazone : hydroxylation (phase I), conjugaison (phase II).
• Élimination : principalement rénale, variable selon espèce (ex : chien élimine facilement).

4. Propriétés pharmacologiques des AINS

• Mécanismes d’action :
  1. Inhibition irréversible de la cyclo-oxygénase (COX), bloquant la synthèse des prostaglandines.
  2. Stabilisation des membranes lysosomales, réduisant libération d’enzymes inflammatoires.
  3. Inhibition de la migration leucocytaire vers le foyer inflammatoire.
• Effets cliniques :
  • Analgésique.
  • Antipyrétique (inhibition de l’interleukine 1 au niveau hypothalamique).
  • Anticoagulant (inhibition thromboxane, blocage agrégation plaquettaire plusieurs jours).

5. Indications thérapeutiques des AINS

• Rhumatologie (effet analgésique).
• Traumatismes.
• Lutte contre fièvre et coliques.
• Processus dégénératifs.

6. Effets toxiques des AINS

7. Corticoïdes : définitions et classification

• Origine : produits par la corticosurrénale, dérivés du noyau C21.
• Types :
  • Minéralocorticoïdes (ex : aldostérone) : régulent métabolisme eau et sels, pas d’activité anti-inflammatoire.
  • Glucocorticoïdes (ex : cortisol, cortisone) : activité anti-inflammatoire, immunosuppressive et métabolique.

8. Pharmacocinétique des glucocorticoïdes

• Résorption :
  • Semi-synthétiques : bonne par voie orale (mais effet de premier passage hépatique important).
  • Naturels : voie orale interdite (dégradation hépatique).
  • Parentérale : IM (effet retard), IV (urgence).
• Distribution :
  • Naturels liés aux globulines plasmatiques.
  • Semi-synthétiques liés à l’albumine.
  • Liposolubles.
• Élimination : principalement rénale, semi-synthétiques stables.

9. Activités pharmacologiques des glucocorticoïdes

10. Indications thérapeutiques des glucocorticoïdes

• Compensation insuffisance surrénalienne (ex : maladie de Cushing, hypocortisolisme).
• Traitement de la cétose chez vaches laitières.
• États inflammatoires (œdèmes pulmonaires, rhinopneumonie).
• Inflammations infectieuses (avec antibiotiques).
• États allergiques (urticaire, rhinites, dermatites).
• États de choc (anaphylactique, traumatique, septique).
• Immunosuppression (maladies auto-immunes).
• Cancérologie (réduction œdèmes, palliation douleur).

11. Effets secondaires et toxicité des corticoïdes

À retenir : Les corticoïdes ont une puissante action anti-inflammatoire et immunosuppressive, mais leur usage doit être limité en raison des effets secondaires graves, notamment sur le métabolisme, le système digestif et la susceptibilité aux infections.