Pharmacologie des hypolipémiants

1. I.1 Principaux composants

• Triglycérides : réserve énergétique majeure de l'organisme.
• Cholestérol : composant essentiel des membranes biologiques.

Ces lipides sont insolubles dans les milieux aqueux (sang, lymphe) et nécessitent un transport sous forme de lipoprotéines, enveloppés par une membrane phospholipidique contenant des apolipoprotéines A et B.

Le foie produit environ 60 % du cholestérol nécessaire par synthèse de novo à partir de l’acétyl-CoA, via l’intermédiaire HMG-CoA.
La régulation clé se fait au niveau de l’enzyme HMG-CoA réductase, qui transforme HMG-CoA en acide mévalonique.

2. I.2 Métabolisme des lipoprotéines

Les lipides sont transportés dans le sang sous forme de lipoprotéines classées selon leur taille et densité croissante :

a) I.2.1 Chylomicrons

• Produits par les cellules intestinales après absorption des lipides alimentaires.
• Libérés principalement dans la lymphe avant de rejoindre la circulation sanguine.
• Transportent les triglycérides alimentaires vers les tissus périphériques.

À retenir : Les lipides insolubles sont transportés dans le sang grâce aux lipoprotéines, qui varient en taille et densité selon leur fonction.

1. Métabolisme des lipoprotéines

Le foie produit des lipoprotéines qui transportent les lipides dans le sang pour approvisionner les tissus en acides gras.

a) Rôle des VLDL et acides biliaires

• Le foie utilise le cholestérol pour synthétiser :
  • Les VLDL (Very Low Density Lipoproteins), riches en triglycérides (TG).
  • Les acides biliaires.
• Les VLDL sont libérées dans le sang et fournissent des acides gras aux tissus, de manière similaire aux chylomicrons.
• Les particules résiduelles issues de la dégradation des VLDL retournent au foie pour alimenter son métabolisme lipidique.

b) LDL et HDL : le « mauvais » et le « bon » cholestérol

• LDL :
  • Transportent le cholestérol vers les tissus.
  • Leur apolipoprotéine B-100 permet la liaison aux récepteurs cellulaires pour captation.
  • Une concentration élevée de LDL augmente le risque de formation de plaques d’athérome.
• HDL :
  • Récupèrent le cholestérol excédentaire dans les cellules.
  • Transfèrent ce cholestérol aux LDL pour retour au foie, limitant ainsi l’accumulation dans les parois artérielles.

À retenir : Une augmentation des LDL et une diminution des HDL favorisent le risque athéromateux.

2. Traitement des dyslipidémies

a) Principes généraux

• Le régime alimentaire est toujours la première étape, indispensable avant tout traitement médicamenteux.
• Le traitement médicamenteux dépend du type d’hyperlipidémie :
  • Agir sur les LDL pour réduire le cholestérol.
  • Agir sur les VLDL pour réduire les triglycérides.
• En cas d’hyperlipidémie secondaire, on commence par diminuer les lipides plasmatiques par le régime.
• Le traitement médical est impératif et toujours associé au régime chez les patients à risque athérogène élevé (antécédents d’infarctus, pontage, troubles circulatoires, prise de certains médicaments).

b) Exemple d’hypolipémiant : Cholestyramine (QUESTRAN®)

• Mode d’action : résine synthétique basique de haut poids moléculaire.
• Neutralise les acides biliaires dans l’intestin, empêchant leur réabsorption.
• Cette élimination stimule la conversion du cholestérol en acides biliaires dans le foie, réduisant ainsi le cholestérol plasmatique.

À retenir : La cholestyramine agit en bloquant la réabsorption des acides biliaires, favorisant la baisse du cholestérol sanguin.

1. Résines échangeuses d'ions (ex : cholestyramine)

• Mécanisme : Fixent les acides biliaires dans l'intestin par échange d'ions (Cl⁻), empêchant leur réabsorption (cycle entéro-hépatique bloqué).
• Conséquence : Élimination fécale des acides biliaires → hypocholestérolémie par consommation du cholestérol pour en fabriquer de nouveaux.
• Pharmacocinétique : Non absorbée, non métabolisée.
• Indications : Hypercholestérolémie essentielle, prurit des cholestases hépatiques.
• Contre-indications : Syndrome occlusif, constipation sévère, obstruction des voies biliaires, grossesse, enfant (sauf cas graves).
• Interactions médicamenteuses : Diminue absorption de composés acides (AINS, digitaliques, diurétiques, cyclines, hormones thyroïdiennes, AVK) → prise 1h30 avant ou 3h après.
• Effets secondaires :
  • Constipation majeure pouvant entraîner syndrome occlusif (laxatifs lubrifiants recommandés).
  • Malabsorption des vitamines liposolubles (A, D, E, K).
  • Augmentation des triglycérides plasmatiques → réservé aux hypercholestérolémies pures.
• Astuce : Faire gonfler la résine la veille dans l'eau pour faciliter le transit.

2. Fibrates

• Mode d'action : Inhibent la formation des lipoprotéines transportant les acides gras (VLDL, chylomicrons).
• Effet principal : Diminution des triglycérides plasmatiques par :
  • Inhibition de la synthèse des VLDL-triglycérides.
  • Stimulation de l'expression des gènes codant pour les enzymes du catabolisme intracellulaire des acides gras (FAT, FATP, bêta-oxydation mitochondriale et lysosomiale).
  • Augmentation de la lipolyse des triglycérides, VLDL et chylomicrons.

À retenir : Les résines bloquent la réabsorption des acides biliaires pour réduire le cholestérol, tandis que les fibrates ciblent la diminution des triglycérides en stimulant leur dégradation intracellulaire.

1. Les fibrates

• Mécanisme d'action : Agissent via l'activation des récepteurs PPARα, ce qui stimule l'expression de la lipoprotéine lipase et inhibe celle de l'apolipoprotéine C-III.
• Effets lipidiques :
  • Diminution des triglycérides (TG) plasmatiques.
  • Augmentation du HDL-cholestérol par stimulation des gènes Apo A-I et Apo A-II.
  • Réduction du transfert des esters de cholestérol des HDL vers les VLDL.
• Effet supplémentaire : Le fénofibrate a une action uricosurique utile en cas d'hyperuricémie.

2. Pharmacocinétique des fibrates

• Fixation : Forte fixation aux protéines plasmatiques → risque d'interactions médicamenteuses élevé.
• Absorption : Bonne résorption digestive, favorisée par la prise au cours du repas.
• Élimination : Urinaire, directe ou après métabolisation → prudence en cas d'insuffisance rénale.
• Demi-vie : Variable entre 2 et 17 heures selon le produit.

3. Effets indésirables

• Musculaires : Crampes, myalgies, élévation des CPK, majorés en cas d'insuffisance rénale/hépatique ou association avec statines.
• Hépatiques : Augmentation des transaminases et γGT, risque de lithiase biliaire (moins fréquent avec fibrates de 2e génération).
• Digestifs : Dyspepsie, gastralgies, vomissements (acidité des fibrates).
• Autres : Céphalées, vertiges, asthénie, alopécie, impuissance.

4. Contre-indications et interactions

• Contre-indiqués : Insuffisance rénale, insuffisance hépatique, grossesse, allaitement, enfants (sauf dyslipidémies sévères).
• Associations déconseillées :
  • Avec d'autres fibrates ou statines → risque accru de rhabdomyolyse.
  • Avec médicaments hépatotoxiques.
• Interactions : Potentialisent les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques (ex. AVK, sulfamides hypoglycémiants) par déplacement de leur liaison.

Les fibrates sont des hypolipémiants efficaces pour diminuer les triglycérides et augmenter le HDL, mais leur utilisation nécessite prudence en raison des risques musculaires et hépatiques, surtout en association avec les statines.

1. Mécanisme d’action

• Inhibition de l’HMG-CoA réductase → diminution de la synthèse hépatique de cholestérol.
• Augmentation du nombre de récepteurs LDL à la surface des hépatocytes.
• Ces récepteurs captent davantage de LDL-cholestérol (LDL-c) circulant, favorisant sa destruction.
• Résultat : baisse du taux de LDL-c sanguin.

2. Principaux représentants

3. Pharmacocinétique

• Métabolisme hépatique important (effet de premier passage).
• Élimination principalement biliaire.

4. Indications

• Hypercholestérolémie (avec ou sans hypertriglycéridémie).
• Prévention secondaire des plaques d’athérome après infarctus du myocarde (IDM), avec ou sans pontage coronarien.

5. Effets secondaires

• Troubles digestifs : dyspepsies, gastralgies, nausées, vomissements, flatulences, constipation.
• Céphalées, vertiges (moins fréquents que pour les fibrates).
• Atteintes musculaires (myalgies, rhabdomyolyse rare) et hépatiques : élévation des CPK, transaminases, gamma-GT → surveillance nécessaire.

6. Contre-indications

• Grossesse, allaitement, enfants.
• Insuffisance rénale ou hépatique sévère.
• Allergie aux statines.

7. Associations déconseillées

• Médicaments inhibant les CYP450 hépatiques (kétoconazole, itraconazole, télithromycine, antiprotéases) → risque d’augmentation des concentrations plasmatiques des statines.
• Fibrates, ciclosporine, érythromycine → majoration du risque d’atteinte musculaire.
• Antivitamines K (AVK) → surveillance nécessaire en raison du métabolisme hépatique.

À retenir : Les statines réduisent le LDL-cholestérol en inhibant la synthèse hépatique et en augmentant la captation du LDL par le foie, ce qui diminue le risque cardiovasculaire.

1. L'ézétimibe

• Mécanisme d'action : agit différemment et de manière complémentaire aux inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines).
• Utilisation en association : souvent combiné avec des statines pour potentialiser l'effet hypolipémiant.

2. Les anticorps monoclonaux inhibiteurs de PCSK9

a) Rôle de la PCSK9

• PCSK9 = Proprotéine Convertase Subtilisine/Kexine de type 9.
• Régule l'activité des LDL-récepteurs en accélérant leur dégradation hépatique.
• Mutations gain de fonction : cause d'hypercholestérolémie familiale.
• Mutations perte de fonction : associées à un taux abaissé de LDL-cholestérol et protection coronarienne.

b) Pharmacologie des anticorps anti-PCSK9

• Médicaments : Alirocumab (PRALUENT®) et Évolocumab (REPATHA®).
• Classe : anticorps monoclonaux ciblant spécifiquement la PCSK9.
• Effet : diminution du LDL-cholestérol d’environ 60 % vs placebo.
• Mode d'action : neutralisent la PCSK9 → augmentation du nombre de LDL-récepteurs → augmentation de la captation et dégradation du LDL-c.
• Effets cliniques : pas encore de preuve d'amélioration de la morbidité ou mortalité cardiovasculaire.
• Profil d'innocuité à long terme encore inconnu.

c) Intérêt en association avec les statines

• Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase augmentent l’expression des LDL-récepteurs.
• Cette augmentation favorise la captation hépatique du LDL-c.
• Cependant, l’expression de PCSK9 est aussi augmentée, limitant l’efficacité.
• Les anticorps anti-PCSK9 bloquent cette limitation en neutralisant la PCSK9, renforçant ainsi la baisse du LDL-c.

À retenir : Les anticorps monoclonaux anti-PCSK9 augmentent le nombre de LDL-récepteurs en neutralisant la PCSK9, ce qui diminue fortement le LDL-cholestérol circulant, surtout en association avec les statines.

1. Inhibiteurs de PCSK9

• Mécanisme : Augmentent la dégradation des récepteurs LDL-c, réduisant ainsi la captation hépatique du LDL-c et limitant l'effet hypolipémiant des statines seules.
• Association : Statines + iPCSK9 pour potentialiser la baisse du LDL-c.
• Indications :
  • Hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) à très haut risque cardiovasculaire, non contrôlée par traitement optimisé.
  • Maladie cardiovasculaire athéroscléreuse avec antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA) récent, LDL-c ≥ 0,7 g/L malgré traitement optimisé.
• Utilisation : En association avec statines ou en monothérapie si intolérance aux statines et à l’ézétimibe.
• Administration : Injection toutes les 2 à 4 semaines selon molécule et objectif.
• Effets indésirables : Aucun effet majeur rapporté.
• Exemples : Alirocumab (Sanofi), Évolocumab (Amgen).

2. Autres hypolipémiants

À retenir : Les inhibiteurs de PCSK9 sont réservés aux cas sévères ou résistants, en complément ou alternative aux statines, tandis que la vitamine E et les oméga-3 ont des rôles plus spécifiques et complémentaires dans la prise en charge des dyslipidémies.