Toxicologie Générale

1. Définitions et domaine de la toxicologie

a) Définitions

• Toxicologie : science qui étudie les poisons ou toxiques, leur origine, leurs mécanismes d’action, leurs propriétés, ainsi que les traitements pour contrer leurs effets néfastes.

b) Domaine de la toxicologie

• La toxicologie s’intéresse aux substances pouvant causer des effets toxiques, appelées toxiques ou poisons.
• Elle vise à comprendre comment ces substances agissent et à développer des moyens pour prévenir ou traiter leurs effets.

c) Les différents champs de la toxicologie

d) Le toxique

• Substance capable de provoquer un effet nocif sur un organisme vivant.
• La toxicité dépend de la dose, de la voie d’exposition et de la sensibilité individuelle.

e) Le xénobiotique

• Substance étrangère à l’organisme, non produite naturellement par celui-ci.
• Peut être toxique ou non, selon ses propriétés et sa dose.

f) Dose et facteurs de modulation

2.1 Dose et posologie

• Dose : quantité de substance administrée ou reçue.
• Posologie : mode d’administration et quantité prescrite.

2.1.1 Les différentes doses

2.1.2 Dose usuelle

• Dose généralement administrée pour obtenir un effet thérapeutique sans toxicité.

2.1.3 Dose maximale

• Dose limite à ne pas dépasser pour éviter les effets toxiques.

2.2 Modulation des effets toxiques

• Les effets toxiques varient selon plusieurs facteurs :
  • Dose reçue
  • Voie d’exposition
  • Durée d’exposition
  • Sensibilité individuelle (âge, état de santé, génétique)
  • Interactions avec d’autres substances

2.3 Calculs de doses maximales

• Permettent de déterminer la dose limite sûre pour une substance donnée, en tenant compte des facteurs de modulation.

À retenir : La toxicité d’une substance dépend essentiellement de la dose reçue et des conditions d’exposition.

1. Définitions clés

• Substances endogènes : produites par le corps (ex : insuline, urée).
• Substances exogènes : proviennent de l’extérieur (ex : médicaments).
• Xénobiotique : substance étrangère à l’organisme (médicaments, polluants, poisons naturels).
• Toxique (poison) : substance provoquant des troubles vitaux pouvant aller jusqu’à la mort.

2. Champs de la toxicologie

3. Types de toxiques

4. Dose et posologie

• Principe fondamental (Paracelse) : « Tout est poison, rien n’est poison, c’est la dose qui fait le poison ».
• La toxicité dépend de la dose ingérée.
• La posologie est l’étude des doses à administrer, spécifique à chaque médicament, dépendant de :
  • Nature du principe actif
  • Pathologie traitée
  • Voie d’administration
  • Facteurs individuels (âge, poids, insuffisance rénale, grossesse…)

5. Différentes doses

• Dose usuelle : dose efficace et sûre pour le traitement.
• Dose maximale : dose au-delà de laquelle les effets toxiques apparaissent.
• Dose létale (mortelle) : dose provoquant la mort.

La même substance peut être bénéfique ou toxique selon la dose administrée.

6. Facteurs de modulation de la toxicité

• Durée d’exposition : dose unique vs dose répétée ou prolongée.
• Voie d’administration : orale, inhalation, cutanée, etc.
• Caractéristiques du patient : âge, poids, état de santé, fonction rénale, grossesse.
• Interactions médicamenteuses : potentialisation ou inhibition des effets toxiques.
• Métabolisme individuel : capacité à biotransformer ou éliminer la substance.

La toxicité d’une substance dépend toujours de la dose, de la durée d’exposition et des facteurs individuels du patient.

1. Mécanismes de toxicité directe et indirecte

a) Définitions clés

• Dose thérapeutique (posologie usuelle) : quantité de substance nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique minimal avec un risque réduit d'effets secondaires.
• Dose maximale (posologie maximale) : quantité à ne pas dépasser pour éviter des effets toxiques graves.

La dose maximale est la limite à ne pas franchir pour prévenir l'intoxication.

b) Modulation des effets toxiques

Les effets toxiques varient selon plusieurs facteurs :

c) Exemples de doses maximales usuelles (adultes)

d) Calculs de doses

• Dose totale = dose/kg × poids (kg)
• Dose par prise = dose totale / nombre de prises par 24h

Exemple 1 : Aspirine chez l'enfant

• Dose recommandée : 60 mg/kg/24h
• Poids : 17 kg
• Dose totale = $60 \times 17 = 1020$ mg/24h
• Nombre de prises : 4 (toutes les 6 h)
• Dose par prise = $1020 / 4 = 255$ mg

Posologie délivrée : Aspégic® 250 mg, 1 sachet 4 fois par jour.

Exemple 2 : Lopéramide chez l'adulte

• Posologie prescrite : 2 gélules (2 mg chacune) toutes les 4 h
• Nombre de prises : $24 / 4 = 6$
• Dose totale = $2 \times 2 \times 6 = 24$ mg/24h
• Dose maximale recommandée : 16 mg/24h

Conclusion : Prescription non délivrable (24 mg > 16 mg).

e) Remarques sur les posologies infantiles

• Posologies souvent exprimées en mg/kg/24h.
• Réparties en 3 à 4 prises selon l'âge et l'indication.
• Tranches d'âge : nouveau-né (0-1 mois), nourrisson (1-30 mois), enfant (30 mois-15 ans).

La modulation des doses selon l'âge et l'état physiologique est essentielle pour éviter la toxicité.

À retenir : La toxicité dépend de la dose, de la voie d'administration, et des caractéristiques individuelles du patient. Le respect strict des doses maximales est crucial pour prévenir les intoxications.

1. Toxicité aiguë : définition et calculs de dose

• Toxicité aiguë : effet toxique survenant rapidement après une exposition unique ou brève à une substance.
• Exemple de calcul de dose à partir d’une solution buvable dosée à 150 μg/ml avec 30 gouttes/ml :
  • 150 μg = 30 gouttes → 100 μg = $x$ gouttes
    $x = \frac{100 \times 30}{150} = 20 \text{ gouttes}$
  • Le patient doit donc prendre 20 gouttes par prise.
• En cas de surdosage (ex. 100 gouttes absorbées) :
  $\text{Dose absorbée} = \frac{100 \times 150}{30} = 500 \mu g$
  Cette dose dépasse la dose maximale recommandée (300 μg/jour).
  Action : contacter un médecin ou un centre antipoison.

2. Toxicité chronique : définition et exemples

• Toxicité chronique : effets toxiques résultant d’expositions répétées ou prolongées à faibles doses.
• Exemple : dépassement de dose maximale sur 24h avec médicaments courants.

• Ne pas délivrer un médicament si la dose prescrite dépasse la dose maximale recommandée.

3. Principaux mécanismes de toxicité

a) Toxicité directe

• La substance elle-même est responsable de l’effet toxique.
• Exemple :
  • Morphine agit sur les récepteurs μ du système nerveux central pour soulager la douleur.
  • Effet indésirable : dépression respiratoire due à cette même action → toxicité directe.

b) Toxicité indirecte

• La substance (protoxique) est transformée par biotransformation en métabolites toxiques.
• Exemple :
  • Paracétamol est transformé en N-acétyl-p-benzoquinone imine (NAPQI), toxique pour le foie.
  • À dose thérapeutique, le glutathion détoxifie le NAPQI.
  • En cas de surdosage, le glutathion est insuffisant → accumulation de NAPQI → toxicité hépatique.

À retenir : La toxicité peut être due à la substance elle-même (directe) ou à ses métabolites (indirecte).

1. Toxicité chimique et métabolique

a) Toxicité chimique

• La toxicité chimique résulte d’une réaction directe de la substance avec l’organisme.
• Exemple clé : le monoxyde de carbone (CO) se lie au fer de l’hémoglobine à la place de l’oxygène, provoquant une anoxie (manque d’oxygène) et une intoxication.

b) Toxicité métabolique

• La toxicité métabolique est due aux produits du métabolisme de la substance, souvent à fortes doses ou dans des conditions particulières.
• Exemple : l’aspirine augmente la consommation d’oxygène cellulaire, entraînant une hyperventilation et une insuffisance respiratoire, surtout chez l’enfant en cas d’intoxication sévère.

2. Toxicité aiguë

a) Définition

• La toxicité aiguë correspond à une dose unique absorbée, supérieure à la dose maximale tolérée, provoquant une intoxication immédiate (accidentelle ou volontaire).

b) Détermination de la dose toxique

• Réalisée sur des animaux (souvent souris).
• On administre des doses croissantes à un groupe d’animaux et on observe la mortalité.
• On trace la courbe du pourcentage de mortalité en fonction de la dose.

3. Toxicité à moyen et long terme

• Toxicité chronique : administration répétée de la substance.
• Études selon la durée d’exposition :
  • Moyen terme : 2 à 4 semaines (ex. anesthésiques locaux).
  • Long terme : 3 à 6 mois ou plus (ex. antihypertenseurs).
• Objectif : observer les altérations anatomiques et pathologiques.

4. Toxicité indirecte

• Exemple : une vache broutant une plante toxique (ex. cytise contenant la cytisine) peut transmettre la toxine dans le lait cru.
• Consommation de ce lait provoque une intoxication chez l’homme (vomissements, troubles cardio-vasculaires).

5. Toxicités génétiques : tératogenèse

• La tératogenèse correspond à l’apparition de malformations congénitales chez l’embryon après exposition à un agent nocif (virus, médicament, radiations).
• Étude réalisée sur au moins deux espèces animales différentes.

À retenir : La toxicité chimique agit par réaction directe, la toxicité métabolique par les produits du métabolisme, et la tératogenèse concerne les malformations congénitales dues à des agents nocifs pendant la grossesse.

1. Toxicités génétiques

• Mutation : modification brusque, permanente et transmissible du génotype.
  Exemple : exposition aux rayons ionisants (rayons X, gamma).

• Cancérogenèse : substances favorisant l’apparition de tumeurs malignes.
  Exemples de cancérogènes connus :

  Substance	Source / Usage	Remarque
  Phénolphtaléine	laxatifs (Boldolaxine®, Mucinum®)	Retirée du commerce en 1997
  Acroléine	fumée de cigarette	Irritant majeur
  Amiante	matériau isolant	Agent cancérogène avéré

• Tératogénèse : malformations congénitales induites par des substances toxiques pendant la grossesse.
  Exemples :

  • Thalidomide : prescription hospitalière stricte, contraception obligatoire 1 mois avant, pendant et 1 mois après traitement, tests de grossesse réguliers.
  • Acide valproïque : syndrome polymalformatif (cardiopathie, malformations du tube neural, rénales, dysmorphies faciales) dans ~11% des cas, troubles neurodéveloppementaux (autisme, troubles cognitifs).
    • Contre-indiqué chez la femme enceinte sauf absence d’alternative.
    • Prescription strictement encadrée avec contraception et attestation annuelle.
    • Encadrement aussi chez l’homme en âge de procréer.

2. Immunotoxicité

• Définition : modification du nombre ou de la fonction des cellules du système immunitaire (lymphocytes, monocytes, polynucléaires).
• Exemple principal : neutropénie médicamenteuse (diminution des neutrophiles d’origine toxique).
  Médicaments souvent impliqués :
  • Clozapine (antipsychotique)
  • Antithyroïdiens de synthèse (carbimazole)

À retenir : La toxicité génétique regroupe mutagenèse, cancérogenèse, tératogenèse et immunotoxicité, toutes pouvant entraîner des effets graves sur la santé, notamment chez les populations sensibles (femmes enceintes, enfants).