Statistiques et Tests

1. Test t de Student pour comparer deux moyennes

a) Hypothèses du test

• Hypothèse nulle : $H_0 : \mu_1 = \mu_2$ (pas de différence entre les moyennes)
• Hypothèse alternative : $H_1 : \mu_1 \neq \mu_2$ (différence entre les moyennes)

b) Statistique de test

$$T = \frac{\bar{x}_1 - \bar{x}_2}{\sqrt{s^2 \left(\frac{1}{n_1} + \frac{1}{n_2}\right)}}$$

avec

$$s^2 = \frac{(n_1 - 1)s_1^2 + (n_2 - 1)s_2^2}{n_1 + n_2 - 2}$$

• $\bar{x}_1, \bar{x}_2$ : moyennes des échantillons
• $s_1^2, s_2^2$ : variances des échantillons
• $n_1, n_2$ : tailles des échantillons

c) Distribution sous $H_0$

$$T \sim t_{n_1 + n_2 - 2}$$

où $t_{df}$ est la loi de Student à $df$ degrés de liberté.

2. Exemple d’application

• $n_1 = 33$, $\bar{x}_1 = 20,38$, $s_1 = 3,91$ (traitement)
• $n_2 = 43$, $\bar{x}_2 = 21,57$, $s_2 = 3,87$ (placebo)
• Différence non significative au niveau $\alpha = 0,05$

3. Test de Welch (cas variances inégales)

Quand on ne peut pas supposer $\sigma_1^2 = \sigma_2^2$, on utilise le test de Welch :

• Statistique de test identique à celle du test t, mais la variance est estimée sans pondération par degrés de liberté.
• La distribution sous $H_0$ est approximée par une loi de Student à $\nu$ degrés de liberté calculés par :

$$\nu = \frac{\left(\frac{s_1^2}{n_1} + \frac{s_2^2}{n_2}\right)^2}{\frac{(s_1^2/n_1)^2}{n_1 - 1} + \frac{(s_2^2/n_2)^2}{n_2 - 1}}$$

4. Alternatives en cas de non-normalité

• Transformation de la variable : par exemple, appliquer $\log(X)$ pour améliorer la normalité.
• Test non paramétrique : test de Mann-Whitney-Wilcoxon (aussi appelé Wilcoxon rank-sum test)
  • Test basé sur les rangs combinés des observations.
  • Alternative au test t lorsque la normalité n’est pas assurée.

À retenir : Le test t de Student compare deux moyennes sous l’hypothèse de normalité et variances égales. Le test de Welch est une variante robuste aux variances inégales. En cas de non-normalité, privilégier une transformation ou un test non paramétrique.

1. Test de Welch

• Objectif : comparer les moyennes de deux groupes sans supposer l’égalité des variances.
• Hypothèses :
  • $H_0 : \mu_1 = \mu_2$
  • $H_1 : \mu_1 \neq \mu_2$
• Statistique de test : $$t = \frac{\bar{X}_1 - \bar{X}_2}{\sqrt{\frac{s_1^2}{n_1} + \frac{s_2^2}{n_2}}}$$ où $s_i^2$ est la variance de l’échantillon $i$.
• Degrés de liberté approximatifs (Welch-Satterthwaite) : $$\nu \approx \frac{\left(\frac{s_1^2}{n_1} + \frac{s_2^2}{n_2}\right)^2}{\frac{(s_1^2/n_1)^2}{n_1 - 1} + \frac{(s_2^2/n_2)^2}{n_2 - 1}}$$
• Avantage : robuste quand les variances sont inégales.

2. Problème de multiplicité des tests

• Définition : le risque global d’erreur de type I augmente avec le nombre de tests effectués.
• Exemple : lancer une pièce 10 fois, probabilité d’avoir au moins une face (erreur) : $$P(\text{au moins une face}) = 1 - P(\text{aucune face}) = 1 - (0.5)^{10} \approx 0.999$$
• Conséquence : multiplier les tests multiplie le risque d’erreur.

3. Solutions au problème de multiplicité

4. Test global : ANOVA (Analyse de variance)

• Hypothèses : $$H_0 : \mu_1 = \mu_2 = \cdots = \mu_k$$ $$H_1 : \exists i,j \quad \mu_i \neq \mu_j$$
• Statistique de test : $$F_{\text{obs}} = \frac{MS_T}{MS_E}$$ où
  • $MS_T$ = moyenne des carrés entre groupes,
  • $MS_E$ = moyenne des carrés à l’intérieur des groupes.
• Distribution sous $H_0$ : $$F \sim F_{k-1, n-k}$$
• Prérequis : si $H_0$ est rejetée, il faut identifier quels groupes diffèrent.

5. Comparaisons multiples post-ANOVA

• Méthodes pour comparer les moyennes deux à deux :
  • Méthode LSD de Fisher (Least Significant Difference) : simple mais ne contrôle pas bien le risque global.
  • Méthode de Tukey-Kramer : contrôle mieux le risque global, adaptée pour toutes les comparaisons possibles.

À retenir : Le test de Welch est utilisé pour comparer deux moyennes sans supposer l’égalité des variances, tandis que l’ANOVA permet de comparer plusieurs groupes simultanément. Le problème de multiplicité impose de contrôler le risque d’erreur global, notamment via des tests globaux et des corrections adaptées.

1. Problème de multiplicité

Lorsque plusieurs tests statistiques sont réalisés simultanément, le risque d'erreur de type I (faussement rejeter une hypothèse nulle vraie) augmente. Ce phénomène s'appelle le problème de multiplicité.

• Erreur de type I globale ($\alpha_G$) : probabilité de commettre au moins une erreur parmi tous les tests.

• Pour $n_k$ tests indépendants au niveau $\tilde{\alpha}$, on a :

  $$\alpha_G = 1 - (1 - \tilde{\alpha})^{n_k} < \alpha$$

2. Méthode de Bonferroni

Pour contrôler le risque global d'erreur de type I à un niveau $\alpha$, on ajuste le niveau de chaque test individuel :

$$\tilde{\alpha} = \frac{\alpha}{n_k}$$

À retenir : La méthode de Bonferroni est simple et garantit que le risque global d'erreur de type I ne dépasse pas $\alpha$.

3. Tests d'hypothèse pour équivalence (TOST)

Le test TOST (Two One-Sided Tests) permet de conclure à l'équivalence entre deux moyennes $\mu_1$ et $\mu_2$ dans une marge $\Delta$.

• Hypothèses :

  $$\begin{cases} H_0 : \mu_1 - \mu_2 > \Delta \\ H_1 : \mu_1 - \mu_2 \leq \Delta \end{cases} \quad \text{et} \quad \begin{cases} H_{0,1} : \mu_1 - \mu_2 \leq -\Delta \\ H_{1,1} : \mu_1 - \mu_2 > -\Delta \end{cases}$$

• Statistiques de test :

  $$T_1 = \frac{(\bar{x}_1 - \bar{x}_2) - (-\Delta)}{\sqrt{\frac{s^2}{n_1} + \frac{s^2}{n_2}}}, \quad T_2 = \frac{(\bar{x}_1 - \bar{x}_2) - \Delta}{\sqrt{\frac{s^2}{n_1} + \frac{s^2}{n_2}}}$$

• Distribution sous $H_0$ : $T_k \sim t_{n_1 + n_2 - 2}$

• Conclusion : on conclut à l'équivalence si on rejette les deux hypothèses nulles $H_0$ et $H_{0,1}$.

4. Test d'hypothèse pour non-infériorité

• Test one-sided pour vérifier que $\mu_1$ n'est pas inférieure à $\mu_2$ d'une marge $\Delta$.

• Hypothèses typiques :

  $$\begin{cases} H_0 : \mu_1 - \mu_2 \leq -\Delta \\ H_1 : \mu_1 - \mu_2 > -\Delta \end{cases}$$

• Utilisé pour démontrer qu'un traitement n'est pas moins efficace qu'un autre selon un seuil $\Delta$.

5. Extensions : ANOVA multicritère et ANCOVA

• ANOVA multicritère : ajoute plusieurs facteurs explicatifs pour expliquer la variabilité totale. Chaque facteur correspond à une ligne dans la table d'ANOVA et un terme dans le modèle.
• ANCOVA : ajoute des variables explicatives continues (covariables) au modèle ANOVA pour ajuster les effets.

6. Méthode de Dunnett

• Spécifiquement utilisée pour comparer plusieurs groupes à un groupe de référence.
• Permet de contrôler le risque d'erreur global lors de ces comparaisons multiples.

À retenir : Le problème de multiplicité nécessite des ajustements (ex. Bonferroni, Dunnett) pour éviter une inflation du risque d'erreur de type I lors de tests multiples. Les tests TOST permettent de tester l'équivalence, et les ANOVA multicritères/ANCOVA permettent d'intégrer plusieurs sources de variabilité.

1. ANOVA (Analyse de la variance)

• Objectif : comparer les moyennes de plusieurs groupes pour déterminer s'il existe une différence significative entre elles.
• Hypothèses :
  • $H_0 : \mu_1 = \mu_2 = \cdots = \mu_k$ (toutes les moyennes sont égales)
  • $H_1 :$ au moins une moyenne diffère.
• Statistique de test : $$F = \frac{\text{Variance inter-groupes}}{\text{Variance intra-groupes}} \sim F_{k-1, N-k}$$ où $k$ = nombre de groupes, $N$ = taille totale de l'échantillon.
• Décision : rejeter $H_0$ si $F$ est supérieur à la valeur critique de la loi $F$.

2. Comparaisons multiples

• Après un ANOVA significatif, on effectue des comparaisons multiples pour identifier quels groupes diffèrent.
• Problème : risque accru d'erreur de type I (faux positifs) en multipliant les tests.
• Méthodes courantes :
  • Test de Tukey : contrôle le taux d'erreur global, compare toutes les paires de moyennes.
  • Test de Bonferroni : ajuste le seuil de signification en divisant $\alpha$ par le nombre de comparaisons.
  • Test de Scheffé : plus conservateur, applicable pour toutes les combinaisons linéaires.

3. Régression linéaire multiple pour ajuster les comparaisons

• Modèle : $$Y = \beta_0 + \beta_1 X_1 + \beta_2 X_2 + \cdots + \beta_p X_p + \varepsilon, \quad \varepsilon \sim \mathcal{N}(0, \sigma^2)$$
• Interprétation : $\hat{\beta}_k$ est le changement moyen de $Y$ quand $X_k$ augmente d'une unité, toutes les autres variables fixées.
• Utilisation : ajuster la comparaison entre traitements (ex. $X_1$ = variable de traitement) en tenant compte d'autres facteurs ($X_2, \ldots, X_p$).
• Exemple pour deux traitements A et B :
  • $X_1 = 0$ si traitement A, $X_1 = 1$ si traitement B.
  • Moyennes ajustées : $$\mu_A = E(Y | X_1=0) = \beta_0 + \beta_2 X_2 + \cdots + \beta_p X_p$$ $$\mu_B = E(Y | X_1=1) = \beta_0 + \beta_1 + \beta_2 X_2 + \cdots + \beta_p X_p$$
  • Différence ajustée : $\mu_B - \mu_A = \beta_1$.

À retenir : L'ANOVA teste l'égalité des moyennes globalement, les comparaisons multiples identifient les différences spécifiques, et la régression multiple permet d'ajuster ces comparaisons en tenant compte d'autres variables explicatives.

1. Régression linéaire multiple

La régression linéaire multiple modélise la relation entre une variable dépendante continue $Y$ et plusieurs variables explicatives $X_1, X_2, \dots, X_p$. Elle s’écrit sous la forme :

$$Y = \beta_0 + \beta_1 X_1 + \beta_2 X_2 + \cdots + \beta_p X_p + \varepsilon$$

• $\beta_0$ : intercept (ordonnée à l’origine)
• $\beta_j$ : coefficient de régression associé à la variable $X_j$
• $\varepsilon$ : terme d’erreur, supposé $\mathcal{N}(0, \sigma^2)$, indépendant

2. Estimation des coefficients

• Les coefficients $\beta_j$ sont estimés par la méthode des moindres carrés ordinaires (MCO), minimisant la somme des carrés des résidus.
• Formule matricielle : $\hat{\boldsymbol{\beta}} = (X^T X)^{-1} X^T Y$, où $X$ est la matrice des variables explicatives (avec une colonne de 1 pour l’intercept).

3. Interprétation des coefficients

• $\beta_j$ représente la variation moyenne de $Y$ associée à une unité d’augmentation de $X_j$, toutes choses égales par ailleurs.
• Permet d’isoler l’effet de chaque variable explicative en contrôlant les autres.

4. Hypothèses du modèle

1. Linéarité : relation linéaire entre $Y$ et chaque $X_j$.
2. Indépendance des erreurs $\varepsilon_i$.
3. Homoscedasticité : variance constante des erreurs.
4. Normalité des erreurs (pour tests et intervalles de confiance).
5. Absence de multicolinéarité forte entre variables explicatives.

5. Tests d’hypothèses

• Test global : $H_0 : \beta_1 = \beta_2 = \cdots = \beta_p = 0$ contre $H_1$ au moins un $\beta_j \neq 0$.
  • Statistique : $F = \frac{(SSR/p)}{(SSE/(n-p-1))}$ suit une loi $F_{p, n-p-1}$.
• Test individuel sur chaque $\beta_j$ :
  • $H_0 : \beta_j = 0$ contre $H_1 : \beta_j \neq 0$.
  • Statistique : $t = \frac{\hat{\beta}_j}{SE(\hat{\beta}_j)}$ suit une loi $t_{n-p-1}$.

6. Qualité du modèle

• Coefficient de détermination $R^2$ : proportion de la variance de $Y$ expliquée par le modèle.
• $R^2$ ajusté : corrige $R^2$ en fonction du nombre de variables pour éviter le sur-ajustement.

7. Prédiction

• La valeur prédite pour un vecteur de variables explicatives $\mathbf{x} = (1, x_1, \dots, x_p)$ est :

$$\hat{Y} = \hat{\beta}_0 + \hat{\beta}_1 x_1 + \cdots + \hat{\beta}_p x_p$$

• Intervalle de confiance et intervalle de prédiction peuvent être construits à partir de la variance estimée.

À retenir : La régression linéaire multiple permet d’estimer l’effet simultané de plusieurs variables explicatives sur une variable continue, en contrôlant les autres facteurs, sous des hypothèses précises garantissant la validité des tests et intervalles.

1. Variable de réponse binaire et proportions

• Variable binaire : variable de réponse $Y$ prenant deux modalités (succès/échec).
• Proportion estimée dans un groupe : $\hat{p} = \frac{\text{nombre de succès}}{\text{taille du groupe}}$.

2. Estimation de l'effet traitement

• Différence de proportions estimée : $$\hat{p}_1 - \hat{p}_2 = \frac{18}{43} - \frac{11}{37} = 0{,}419 - 0{,}297 = 0{,}12$$
• Interprétation : le groupe expérimental a 12 points de pourcentage de succès en plus que le groupe contrôle.

3. Rapport de risques (Risk Ratio, RR)

• Définition : $$\hat{RR} = \frac{\hat{p}_1}{\hat{p}_2}$$
• Exemple : $$\hat{RR} = \frac{18/43}{11/37} = 1{,}41$$
• Interprétation : le risque de succès est 41 % plus élevé dans le groupe expérimental.
• Attention : le RR est calculable uniquement dans les études prospectives (essais cliniques), pas dans les études cas-témoins rétrospectives.

4. Rapport de cotes (Odds Ratio, OR)

• Définition : $$\hat{OR} = \frac{\hat{p}_1 / (1 - \hat{p}_1)}{\hat{p}_2 / (1 - \hat{p}_2)} = \frac{\hat{p}_1 (1 - \hat{p}_2)}{\hat{p}_2 (1 - \hat{p}_1)}$$
• Interprétation :

  Valeur de $\hat{OR}$	Interprétation
  $<1$	Cote exposé plus faible
  $=1$	Pas d'effet (cotes égales)
  $>1$	Cote exposé plus élevée

• Le OR peut se calculer dans tous types d’études (prospectives et rétrospectives).

5. Comparaison RR et OR

• Exemple :

  Groupe	Succès	Échec	Total
  Expérimental	75	25	100
  Contrôle	20	80	100

  Calculs :

  $$RR = \frac{75/100}{20/100} = 3{,}75$$ $$OR = \frac{75/25}{20/80} = 12$$

À retenir : Le rapport de risques (RR) mesure le ratio des probabilités de succès entre deux groupes, utilisable en études prospectives, tandis que le rapport de cotes (OR) compare les cotes et s'applique à tous types d'études. Pour des événements rares, RR et OR sont proches ; sinon, ils peuvent diverger fortement.

1. Modélisation du risque pour données binaires

• Variable binaire de sortie : $Y \in \{0,1\}$ (0 = échec, 1 = succès).
• Facteurs explicatifs : $X = (X_1, \ldots, X_k)$.
• Objectif : modéliser le risque $\pi = P(Y=1 \mid X)$.

2. Régression logistique

• On modélise le logit de $\pi$ (logarithme de la cote) : $$\log \text{cote} = \log \frac{\pi}{1-\pi} = \text{logit}(\pi)$$
• Le modèle est : $$\text{logit}(\pi) = \beta_0 + \sum_{k=1}^K \beta_k X_k$$
• La fonction logistique est la fonction de lien qui garantit que $\pi \in (0,1)$.
• D’autres fonctions de lien existent (ex : modèle probit).

3. Rapport de cotes (Odds Ratio, OR)

• Cas d’une seule covariable binaire $X$ (ex : traitement) :

  $$OR_X = \frac{\text{cote pour } X=1}{\text{cote pour } X=0} = \frac{\frac{P(Y=1|X=1)}{P(Y=0|X=1)}}{\frac{P(Y=1|X=0)}{P(Y=0|X=0)}} = \frac{\pi_1/(1-\pi_1)}{\pi_0/(1-\pi_0)}$$

• Dans la régression logistique,

  $$OR_X = e^{\beta_1}$$

  où $\beta_1$ est le coefficient associé à $X$.

• Le paramètre $\beta_0$ ne joue pas dans le calcul de l’OR.

4. Estimation des paramètres

• Les paramètres $\beta = (\beta_0, \beta_1, \ldots, \beta_K)$ sont estimés par maximum de vraisemblance.

À retenir : Le coefficient $\beta_k$ d’une variable binaire dans une régression logistique correspond au logarithme du rapport de cotes (OR) associé à cette variable.

1. Estimation des paramètres en régression logistique

• L'estimateur $\hat{\beta}_k$ est asymptotiquement normal : $$\hat{\beta}_k \sim \mathcal{N}\left(\beta_k, \operatorname{se}^2(\hat{\beta}_k)\right)$$
• Intervalle de confiance à 95% pour $\beta_k$ (approximatif) : $$\hat{\beta}_k \pm 1{,}96 \times \operatorname{se}(\hat{\beta}_k)$$
• L'estimateur du rapport de cotes (odds ratio) associé à $\beta_k$ est : $$\hat{OR} = \exp(\hat{\beta}_k)$$

2. Tests d'hypothèses sur les coefficients

• Pour un grand échantillon, LRT et Wald donnent des résultats proches.
• Pour un échantillon de taille modérée ou petite, préférer le test du rapport de vraisemblance.
• Le test de Wald s'étend facilement à plusieurs paramètres simultanément.

3. Interprétation des coefficients

• Chaque coefficient $\beta_k$ correspond à l'effet d'une variable explicative sur le logarithme du rapport de cotes.
• L'exponentielle $\exp(\beta_k)$ est le rapport de cotes (odds ratio) associé à une unité d'augmentation de la variable $k$.

À retenir : Le test du rapport de vraisemblance est la méthode privilégiée pour tester la significativité des coefficients en régression logistique, surtout pour des échantillons de taille modérée ou petite.

4. Application en analyse de survie (introduction)

• Pour chaque patient, on observe un temps jusqu'à un événement d'intérêt (ex. décès, progression, disparition des symptômes).
• Ces temps sont mesurés à partir d'une origine (ex. début de l'étude ou randomisation).
• L'analyse porte sur la modélisation du risque ou de la probabilité de survenue de l'événement en fonction des covariables.

Exemples d'événements en médecine :

• Survie globale
• Survie sans progression
• Temps jusqu'à la première grossesse

1. Données de survie et censure

• Données de survie : temps jusqu’à un événement d’intérêt (ex. décès, rechute) ou jusqu’à la censure (fin d’observation sans événement).
• Censure : situation où l’événement n’est pas observé, mais on sait que le temps d’observation est au moins égal à un certain instant.
• Hypothèse clé : la censure est indépendante de l’apparition de l’événement (ex. censure administrative).

2. Fonction de survie $S(t)$

• $S(t) = P(T > t)$ : probabilité que le temps jusqu’à l’événement dépasse $t$.
• Permet de décrire la distribution des temps de survie.
• Estimée par l’estimateur de Kaplan-Meier qui tient compte des censures.

3. Estimateur de Kaplan-Meier

• Pour chaque temps distinct d’événement $t_j$ :

  • $n_j$ = nombre de patients à risque juste avant $t_j$.
  • $O_j$ = nombre d’événements observés à $t_j$.
  • Risque d’événement à $t_j$ : $\frac{O_j}{n_j}$.
  • Probabilité de survie au temps $t_j$ :
  $$\hat{S}(t_j) = \hat{S}(t_{j-1}) \times \left(1 - \frac{O_j}{n_j}\right)$$

  avec $\hat{S}(t_0) = 1$.

• La fonction de survie est une fonction en escalier décroissante.

4. Exemple simplifié (extrait)

5. Comparaison de survie entre groupes

• Test du logrank : compare les fonctions de survie de deux groupes, en testant l’hypothèse d’égalité des courbes.
• Hazard ratio (HR) : mesure relative du risque instantané d’événement entre deux groupes.

6. Modélisation des données de survie

• Modèle de Cox (modèle semi-paramétrique) : modélise le risque instantané (hazard) en fonction de covariables.
• Permet d’estimer l’effet des facteurs explicatifs sur la survie, sans supposer la forme de la fonction de base du risque.

À retenir : L’estimateur de Kaplan-Meier permet d’estimer la fonction de survie en présence de censures indépendantes, et le test du logrank sert à comparer les survies entre groupes. Le modèle de Cox modélise l’effet des covariables sur le risque instantané.

1. Estimateur de Kaplan-Meier

L'estimateur de Kaplan-Meier permet d'estimer la fonction de survie $S(t)$ à partir de données censurées, en tenant compte des temps distincts d'événements.

• Soit $t_1 < t_2 < \cdots < t_k$ les temps distincts où des événements surviennent.
• À chaque temps $t_j$, on note :
  • $n_j$ : nombre d'individus à risque juste avant $t_j$,
  • $O_j$ : nombre d'événements observés à $t_j$.

La survie estimée à $t_j$ est donnée par :

$$\hat{S}(t_j) = \prod_{i=1}^j \left(1 - \frac{O_i}{n_i}\right)$$

Exemple d'application (extrait) :

Exemple : la survie à $t=6$ est $\hat{S}(6) = 0.63$ soit 63%.

2. Intervalles de confiance

• On peut construire un intervalle de confiance pour $\hat{S}(t)$ à chaque temps $t$.
• De même, un intervalle de confiance peut être construit pour la médiane de survie.

3. Temps médian de survie

Le temps médian de survie $T_M$ est défini comme :

$$T_M = \min \{ t_j : \hat{S}(t_j) \leq 0.5 \}$$

• C'est le temps au bout duquel 50% des individus ont eu l'événement.
• C'est une mesure robuste de la survie centrale.

4. Test du Logrank

Permet de comparer les courbes de survie de deux groupes :

• Hypothèses du test :

$$\begin{cases} H_0 : S_{\text{exp}}(t) = S_{\text{std}}(t), \quad \forall t \\ H_1 : \exists t \text{ tel que } S_{\text{exp}}(t) \neq S_{\text{std}}(t) \end{cases}$$

• Si la p-valeur < 0,05, on rejette $H_0$ : les survies diffèrent significativement.

5. Hazard Ratio (HR)

Le hazard ratio compare le risque instantané d'événement entre deux groupes :

• $HR < 1$ : risque d'événement plus faible dans le groupe expérimental.
• $HR > 1$ : risque d'événement plus élevé dans le groupe expérimental.

Le HR est une mesure clé pour quantifier l'effet d'un traitement sur le temps jusqu'à l'événement.

Le Kaplan-Meier fournit une estimation non paramétrique de la fonction de survie, essentielle pour analyser des données censurées et comparer des groupes via le test du Logrank et le hazard ratio.

1. Test du logrank

• Objectif : comparer les fonctions de survie de deux groupes.
• Hypothèse nulle ($H_0$) : les deux groupes ont la même fonction de survie, donc même risque instantané d’événement.
• Le test est basé sur la comparaison des nombres d’événements observés et attendus dans chaque groupe à chaque instant.

2. Hazard Ratio (HR)

• Définition : rapport des risques instantanés conditionnels de décès entre deux groupes, par exemple groupe expérimental (exp.) et groupe standard (std.) :

  $$HR = \frac{\text{risque instantané conditionnel de décès groupe exp.}}{\text{risque instantané conditionnel de décès groupe std.}}$$

• Interprétation :

  • $HR = 1$ : même risque d’événement dans les deux groupes.
  • $HR < 1$ : risque plus faible dans le groupe expérimental (meilleur traitement).
  • $HR > 1$ : risque plus élevé dans le groupe expérimental.

• On peut construire un intervalle de confiance pour l’estimateur du HR afin d’évaluer la précision.

3. Modèle de Cox (modèle des hazards proportionnels)

• Modélise l’impact de facteurs explicatifs $X_1, X_2, ..., X_q$ sur la survie via la fonction de hazard :

  $$\lambda(t|X) = \lambda_0(t) \exp(\beta_1 X_1 + \beta_2 X_2 + \cdots + \beta_q X_q)$$

  où :

  • $\lambda(t|X)$ : taux instantané de décès conditionnellement à la survie jusqu’à $t$ et aux covariables $X$.
  • $\lambda_0(t)$ : baseline hazard (fonction de hazard sous-jacente commune).

• Le modèle suppose que les hazards sont proportionnels entre groupes (rapport constant dans le temps).

4. Points importants en analyse de survie

5. Exemple clinique (Van Meerbeeck et al., JCO 2005)

• Comparaison : Cisplatin seul vs Cisplatin + Raltitrexed.
• Résultat : $HR < 1$ pour Cisplatin + Raltitrexed → meilleur traitement.

À retenir : Le test du logrank compare les survies entre groupes, le hazard ratio quantifie le risque relatif instantané, et le modèle de Cox permet d’ajuster sur plusieurs facteurs en supposant des hazards proportionnels.

1. Modèle de Cox : Formulation et Interprétation

Le modèle de Cox exprime le risque instantané (hazard) conditionnel à une ou plusieurs variables explicatives $X$ sous la forme :

$$\lambda(t \mid X) = \lambda_0(t) \exp(\beta X)$$

• $\lambda_0(t)$ : hazard de base (baseline hazard), fonction non paramétrée du temps.
• $\beta$ : coefficient associé à la variable explicative $X$.

2. Cas d'une variable binaire $X \in \{0,1\}$

• Pour $X=1$ (groupe expérimental) :

$$\lambda(t \mid X=1) = \lambda_0(t) \exp(\beta)$$

• Pour $X=0$ (groupe contrôle) :

$$\lambda(t \mid X=0) = \lambda_0(t)$$

• Hazard Ratio (HR) entre $X=1$ et $X=0$ :

$$HR = \frac{\lambda(t \mid X=1)}{\lambda(t \mid X=0)} = \exp(\beta)$$

À retenir : Le hazard ratio est constant dans le temps et égal à $e^\beta$.

3. Cas d'une variable continue $X \in \mathbb{R}$

• Pour un individu avec $X = x$ :

$$\lambda(t \mid X=x) = \lambda_0(t) \exp(\beta x)$$

• Pour un individu avec $X = x - 1$ :

$$\lambda(t \mid X = x-1) = \lambda_0(t) \exp(\beta (x-1))$$

• Hazard Ratio entre ces deux individus :

$$HR = \frac{\lambda(t \mid X=x)}{\lambda(t \mid X=x-1)} = \exp(\beta)$$

Interprétation : Une unité d'augmentation de $X$ multiplie le risque instantané par $e^\beta$.

4. Modèle avec deux variables explicatives $X_1$ (binaire) et $X_2$ (continue ou autre)

Le modèle s'écrit :

$$\lambda(t \mid X_1, X_2) = \lambda_0(t) \exp(\beta_1 X_1 + \beta_2 X_2)$$

• Pour $X_1=1$ (exposé) et même $X_2$ :

$$\lambda(t \mid X_1=1, X_2) = \lambda_0(t) \exp(\beta_1 + \beta_2 X_2)$$

• Pour $X_1=0$ (contrôle) et même $X_2$ :

$$\lambda(t \mid X_1=0, X_2) = \lambda_0(t) \exp(\beta_2 X_2)$$

• Hazard Ratio entre $X_1=1$ et $X_1=0$ à valeur fixe de $X_2$ :

$$HR = \frac{\lambda(t \mid X_1=1, X_2)}{\lambda(t \mid X_1=0, X_2)} = \exp(\beta_1)$$

Remarque : L'effet de $X_1$ est ajusté pour $X_2$ et reste constant dans le temps.

5. Synthèse des formules clés

À retenir : Le modèle de Cox permet d'estimer l'effet multiplicatif des covariables sur le hazard, sans spécifier la forme de la fonction baseline $\lambda_0(t)$. Le hazard ratio est constant dans le temps (hypothèse de proportionnalité des risques).